Khi được ra mắt vào mùa hè 2001, bộ phim hài dành cho gia đình - Cats and Dogs - đã được đông đảo khán giả trên khắp thế giới đón nhận. Kinh phí chỉ 60 triệu USD nhưng phim đã thu về tới hơn 200 triệu USD. Việc đưa chó và mèo lên bàn cân trên màn ảnh rộng trở thành một ý tưởng mới lạ lúc bấy giờ. Sau gần 10 năm với nhiều sự thay đổi về mặt công nghệ và kỹ thuật làm phim, hãng Waer Bros. tiếp tục cho ra đời phần hai với tên gọi Cats and Dogs: The Revenge of Kitty Galore (Đại chiến chó mèo: Kitty Galore báo thù).

Phần hai được bắt đầu với việc Kitty Galore - một cựu điệp viên thuộc tổ chức gián điệp MEOWS nhưng nay đã trở nên xấu xa, độc ác - gửi đi lời tuyên chiến sẽ hạ gục kẻ thù truyền thuyết của loài mèo và đồng thời kéo cả đồng loại của mình xuống mồ. Tình thế trở nên nguy cấp, chó vào mèo sẽ phải hợp tác với nhau để chống lại âm mưu hiểm độc của mụ "miêu họa" Kitty Galore. Lần đầu tiên trong lịch sử, một khối liên minh thống nhất giữa chó và mèo được thiết lập.

Một biệt đội tinh nhuệ gồm "siêu sao" Butch, nữ điệp viên mèo xám Catherine, chú chim bồ câu hay mè nheo Seamus và cựu cảnh sát Diggs cùng nhau sát cánh để thực thi nhiệm vụ. Ý định của Kitty Galore là phát ra một loại sóng từ trường có tên "tiếng gọi nơi hoang dã" khiến các chú chó trên khắp thế giới trở nên điên dại và gây nguy hiểm cho con người. Từ đó, loài chó sẽ bị nhốt trong lồng sắt và cả thế giới sẽ trở thành nơi giũa móng vuốt cho ả "miêu họa". Liên minh chó mèo chỉ có 48 giờ để ngăn chặn âm mưu đó.